港大与内地大学合研药物靶标新策略

　　中评社香港12月24日电／据大公报报道，许多疾病与细胞膜表面的膜蛋白功能异常有关，因此其成为超过60%小分子药物的靶标，却因其难以脱离细胞环境存活而有极大研究难度。香港大学理学院化学研究部及化学系李笑宇、重庆大学药学院李亦舟及上海第二军医大学曹岩三位教授通过两地三校合作，共同解决了传统研究中以膜蛋白为靶标进行药物研发的难题。

　　“DNA编码分子库”，简称DEL，作为新药研发中的支柱技术平台，现已被广泛利用于全球药物研发企业。其原理为对每种化合物的DNA标签，从而可对药物靶标进行筛选，并快速发现可以调控靶标生物学功能的药物先导化合物。可是，在筛选活细胞上的膜蛋白方面，DEL一直存在很大的困难。在活细胞上进行DEL的筛选前，团队先要克服两个问题。

　　装“跟踪器”筛选靶标特异性

　　首先，细胞膜表面极其复杂，具有成百上千种结构相异的生物分子，在细胞表面定位拟针对的膜蛋白靶标，像在茂密热带森林中找到特定一棵树般困难。团队于是利用先前开发的一种“DNA介导的亲和性标记”方法，克服了靶标蛋白特异性的问题，并利用了基于DNA的探针体系，实现了活细胞表面膜蛋白靶标的特异性标记，采用DNA作为信标，在目标膜蛋白上安装一个“跟踪器”来实现筛选靶标特异性。

　　第二个难题是靶标蛋白在细胞膜上的丰度。药物筛选中往往需要较高的靶标浓度来促进平衡移动，以捕获高结合力的配体分子；而通常膜蛋白在细胞表面的丰度远远低于所需。“跟踪器”能通过吸引分子库中的化合物，聚集在目标周围完成药物筛选，完美解决两大难题。

　　李笑宇表示，不仅希望能够在工业上利用这种方法进行新药发现，还希望能够在基础学术研究中去探索更具挑战性的科学问题。